药品名称：地拉罗司

英文名称：Deferasirox

商品名称：恩瑞格 Exjade

化学名称：4-[3,5-二(2-羟基苯基)-1,2,4-三唑-1-基]苯甲酸

注册分类：化药3+6

适应症：用于治疗年龄大于6岁的β-地中海贫血患者因频繁输血（每月浓缩红细胞的给予量≥7mL/kg）所致慢性铁过载

对于6岁以下儿童以及其它输血依赖性疾病所致的铁过载，恩瑞格中国患者的安全有效性数据有限，建议根据患者的具体情况慎用。

剂型及规格：分散片：125mg

产品特点：地拉罗司是口服的活性螯合剂，与铁（Fe3+）具有高度选择性。它是具有3个突起的配基，以2:1的比例与铁高亲和性结合。尽管地拉罗司与锌和铜的亲合力非常低，但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同程度的下降。尚不明确这些金属浓度的降低的临床意义。

市场前景：地拉罗司是一种新型的口服铁鳌合剂，它于2005年被美国FDA批准为治疗及儿童p地中海贫血患者因频繁输血所致慢性铁过载的一线药物。地拉罗司几乎不溶于水，生物利用度较低，为了改善其生物利用度及临床疗效，笔者研制了地拉罗司分散片。分散片系指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的一种片剂，除具备普通片剂稳定性好、易于制备等优点外，还具有崩解迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特性，特别适合老人、小孩及吞咽困难者服用，可很好地改善患者的用药依从性。

铁过载指过多的铁沉积在人体组织器官，导致细胞损伤和器官功能障碍的病理现象。按病因分为原发性和继发性两大类。原发性铁过载由遗传因素异常导致，见于原发性血色病。临床上以继发性铁过载多见，主要是由于长期反复输血、各种原因导致无效红细胞生成及病引起铁代谢障碍等造成。严重的铁过载可引起心脏、肝脏、胰腺及下丘脑等组织器官的功能损害，临床表现为心功能衰竭、肝硬化、糖尿病和生长发育障碍等，最终引起死亡。随着近年来对铁代谢及铁过载对机体影响的深入研究，对铁过载的危害有了进一步认识，这对于指导临床治疗具有重要的意义。作为新型口服铁螯合剂，地拉罗司( deferasirox，Exjade，DFX，商品名: 恩瑞格) 服药简便，具有良好的安全性及耐受性，治疗依从性好，祛铁疗效确切，能有效改善患者铁过载状况。铁是人体必需的重要物质，参与构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素及其他与氧代谢有关的蛋白，通过电子传递及氧化磷酸化过程进行氧的运转、储存和利用; 组成含铁酶如过氧化氢酶、琥珀酸脱氢酶、单胺氧化酶等、促进含铁酶的活性，影响人体正常代谢和细胞功能，如核酸代谢、DNA 合成、儿茶酚胺代谢、细胞免疫功能等。铁过载时，转铁蛋白饱和，非转铁蛋白结合铁增多，过多的铁以 Fe2 +的形式通过电压依赖性 L-型Ca2 +通道进入心肌，以铁蛋白、含铁血黄素和易变细胞铁 3 种形式存在，其中易变细胞铁毒性最强，可诱导活性氧物质的形成，造成细胞结构的过氧化损伤，诱导心肌细胞凋亡，最终导致心衰的发生，这是铁过载疾病损伤心肌细胞的共同机制。大样本临床

总结发现，铁过载导致的心血管系统损伤包括内皮细胞功能异常、动脉粥样硬化、血管疾病、冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常等。存在心脏铁过载的患者早期可无任何症状，即使出现症状也多是非特异的。心功能不全一旦发生常表明患者处于疾病晚期，预后很差，不进行积极祛铁治疗，患者心功能可进行性下降。目前，继发性铁过载所导致的心脏损害仍是β-地中海贫血患者最主要的死亡原因。对于重型 β-地中海贫血，71% 的死亡原因来自心脏并发症。肝脏是铁贮存和代谢的重要脏器，因此，也成为铁过载损害的主要靶器官。铁过载促进了氧自由基的生成，通过过氧化损伤，干扰电子转移减少能量产生，以及影响 T 细胞、Kupffer 细胞功能等机制加重了肝细胞损伤，最终使细胞死亡并继发肝纤维化形成。近年来肝细胞癌的发生率有逐渐增加的趋势，其原因考虑与慢性肝炎病毒感染、铁过载加重肝脏损害有关。积极祛铁，抗病毒治疗及定期严密观察对于预防、肝细胞癌的发生非常必要。对于输血依赖性铁过载患者而言，糖尿病是一种严重及常见的内分泌疾病，可在 20% ～30% 的成年β-地中海贫血患者中检出生长迟缓、青春发育障碍、性腺机能减退等表现在地中海贫血患者中较为常见，其原因与长期贫血、过多的铁沉积于性腺及垂体等因素有关。

铁过载是输血依赖性患者的主要并发症，严重铁过载可引起心脏、肝脏等组织器官功能损害，成为导致患者特别是重型β-地中海贫血患者死亡的主要原因。DFO 和 DFP 的联合祛铁治疗可以有效地改善铁过载患者的病情，但繁琐的用药方式大大影响了治疗依从性。DFX 是一种新型口服铁螯合剂，具有良好的安全性及耐受性，每天 1 次的服药方式简便，治疗依从性好，能显著改善患者的生活质量。DFX 祛铁疗效确切，能更有效地降低患者铁沉积，预防和治疗心脏铁沉积，明显改善患者心脏功能。作为简便、安全、有效的铁螯合剂，DFX 将在临床广

泛应用，更好地满足铁过载患者祛铁治疗需要。以往铁螯合剂治疗方式有两种：一个是静脉注射，一个是通过注射泵将药剂输入体内。患者必须定期到医院才能完成治疗。恩瑞格（地拉罗司分散片）一天只需口服一次。它不仅非常有效而且具有良好的耐受性，使患者无须再终身承受因其他螯合剂使用造成的皮下注射和注射泵的不适。

专利：化合物专利2017年到期。

国内申报情况：至2014.11,国内仅1家申报。江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司

进度：完成合成及制剂工艺小试研究，正在进行合成及制剂工艺中试研究。